PETTER ANDREAS RINGEN er cand. med., spesialist i psykiatri, PhD., overlege ved Avdeling for døgnbehandling, Klinikk psykisk helse og avhengighet, Oslo universitetssykehus, forsker og leder av Utvalg for grunnlagsproblemer i Norsk psykiatrisk forening.
Cannabis best undersøkt
Flere rusgifter kan forårsake psykotiske symptomer ved inntak, kjente eksempler er LSD, amfetamin og hasj. Ved rusutløst psykose går normalt symptomene over av seg selv etter ikke mange dager. Det har imidlertid i lengre tid vært heftig diskutert om stoffene også kan utløse psykoselidelser av vedvarende karakter. Cannabis er det mest utbredte stoffet og er dermed det som er mest studert. Over 20 % av den norske voksne befolkningen har de siste årene oppgitt til Statens institutt for rusmiddelforskning (SIRUS) at de har prøvd cannabis i løpet av livet, og omlag 2 % oppgir å bruke det fast. Det er hyppigst bruk hos menn og hos yngre. Ved psykiske lidelser er det samme mønster av rusgiftbruk, der det er flere menn og flere yngre som bruker, men de fleste studier viser en klar relativ overhyppighet. Enkelte studier viser en brukerandel på godt over 50 %, f.eks. i grupper med nylig debuterende psykoselidelse.
Cannabis’ virkning på psyken
Cannabis er en sekkebetegnelse på preparater fra forskjellige deler av planten cannabis sativa. Til forskjell fra andre vanlige rusgifter inneholder can-
nabis kjemisk aktive komponenter (naturlige can-
nabinoider) som er fettløselige, og som dermed vil kunne lagres i fettvevet etter inntak slik at elimineringsprosessen fra kroppen blir langsom. De to mest sentrale naturlige cannabinoidene er Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og Cannabidiol (CBD). THC kan i forbindelse med inntak gi eufori («high»), men også mistenksomhet, paranoiditet og grandiose vrangforestillinger. Andre symptomer som fragmentert tenkning, perseptuelle endringer, avflatet affekt, følelsesmessig tilbaketrekning og ikke minst redusert kognitiv fungering sees også.
Om de kognitive effektene er vedvarende også etter avsluttet bruk, er omdiskutert. CBD, på den annen side, gir ikke eufori, men kan ha angstdempende og antipsykotiske effekter. Cannabinoidene virker i kroppen via cannabinoidreseptorer. Det finnes for tiden to kjente: CB1 finnes i hjerne, lunger, lever, nyrer, mens CB2 finnes i immunceller flere steder i kroppen inkludert i hjernen.
THC stimulerer reseptorene (agonist), mens CBD virker hemmende på aktiviteten (antagonist). CBD kan dermed se ut til å virke i motsetning til THC og kunne motvirke flere av de uheldige effektene. Inntak av cannabisvarianter uten CBD er assosiert med høyere forekomst av psykose og CBD er under utprøving for å undersøke om det kan fungere som et legemiddel ved behandling av psykoser. Det er et tankekors at nyere foredlings- og dyrkningsmetoder har drevet frem varianter av can-
nabisplanter med svært lave CBD-nivåer og høye THC-nivåer. Syntetisk fremstilte cannabisreseptoragonister («spice») er helt uten CBD-effekt, og har en enda sterkere stimulerende effekt på CB1 reseptoren enn THC. Disse syntetiske stoffene er blitt lett tilgjengelig i de senere år, bl.a. via nettbutikker.
Cannabisbruk ved psykotisk lidelse
Ved samtidig bruk av rusgifter ved psykotisk lidelse ser man forverring av symptomer, hyppigere reinnleggelser, dårligere etterlevelse av behandling, dårligere sosial fungering og øket suicidalitet. Det er også flere studier som viser tidligere debut av den psykotiske lidelsen spesielt ved bruk av cannabis.
Helsepersonell har derfor i mange år advart mot bruken av cannabis pga risikoen for negative psykiske effekter. Noen studier har imidlertid vist mindre negative symptomer og bedre kognitiv fungering hos psykisk syke cannabisbrukere. Videre ser det økende cannabisbruket i befolkningen de siste tiårene ikke ut til å være ledsaget av en øket forekomst av schizofreni, det totale bildet av årsakssammenhengen er derfor ikke helt ukomplisert.
Vanskelig å påvise årsakssammenhenger
Å undersøke årsakssammenhenger i medisinen er svært vanskelig. Det ideelle er et eksperiment der en har full kontroll på alle faktorer og kan isolere den prosessen en ønsker å studere slik at en har kontroll på alle potensielle faktorer. Slikt kan til dels være mulig å gjøre i et laboratorium, men er umulig i det virkelige livet. Det nærmeste en har kommet laboratorieeksperiment på dette feltet er forsøk der både friske kontroller og schizofrenipasienter ble gitt THC intravenøst og forekomsten av psykotiske symptomer ble målt i tiden etterpå.
Studiene viste at både de friske og pasientene med schizofreni fikk en forbigående økning av psykosesymptomer, men at pasientene fikk sterkere symptomer på samme dose – noe som ble tolket som om pasientene hadde en sterkere sårbarhet for effektene av stoffet. Den andre mulige tilnærmingen til årsaksproblematikken er å se på naturlig eksponering for rusgiften og forløp over tid i store befolkningsstudier.
En studie av den generelle befolkningen i USA fant at det var en økende tendens til paranoid tenkning med økende grad av cannabisbruk. Metastudier av flere longitudinelle befolkningsstudier, der en har fanget opp de som utviklet psykoselidelse, har vist at risikoen for utvikling av en psykotisk lidelse er betydelig høyere (om lag 40 %) dersom en har startet bruken av cannabis tidlig i livet, og at risikoen øker med mengden/hyppighet. Ved cannabisbruk ser psykoselidelsen ut til å komme tidligere, og den ser ut til å komme enda tidligere ved høyere grad av cannabisbruk.
Det ser ut til at dersom en nettopp har fått psykoselidelse, vil det å kutte ned på etablert cannabisbruk kunne redusere symptomer og bedre fungering.
Også andre forhold må undersøkes
For å undersøke sammenhengen mellom cannabisbruk og psykotiske symptomer må imidlertid også andre miljømessige og genetiske forhold vurderes. F.eks. kan det se ut til at tidlig cannabisbruk og det å være utsatt for et traume som barn kan gi en ekstra risiko for psykotiske symptomer, utover den sammenlagte effekten av cannabisbruk og barndomstraume.
Genetiske studier tyder også på at visse genvarianter kan gi øket risiko for at cannabisbruk skal kunne gi psykosesymptomer. En kan derfor postulere at en kan ha en individuell sårbarhet for at cannabisbruk skal kunne utløse en psykoselidelse, der det er både en genetisk og en miljømessig komponent. Det nevrobiologiske korrelatet for dette er uklart, men hjernens dopaminsystem påvirkes ved cannabisbruk, dog via indirekte, dels ukjente mekanismer.
Cannabis og andre rusgifter kan sees på som kunstige «belønnere», med sterkere effekt på dette systemet enn de naturlige belønnende sansestimuliene som f.eks. mat, sex og omsorg. Rusgifter er derfor sagt å kunne «kapre» hjernens dopaminerge belønningssystem, bl.a. som en forklaring på utvikling av avhengighet.
Det er videre gode holdepunkter for at dopaminsystemet er involvert i utviklingen av psykotiske symptomer, og mye tyder på at belønningssystemet er kritisk endret ved schizofreni.
Det naturlige cannabinoidsystemet i hjernen ser også ut til å være endret ved schizofreni siden det er funnet økte nivåer av kroppens egenproduserte cannabinoid (Anandamid) og CB1 reseptorer hos pasienter, uavhengig av om de har cannabisbruk.
En hjerne i utvikling er sårbar
Både alvorlige rusgiftlidelser og psykoser starter hos ungdom og unge voksne og er svingende tilstander. I ungdomsårene er hjernen i sterk utvikling, bl.a. skjer det en kraftig reduksjon av nerveforbindelser i disse årene. Dette har vært sammenlignet med prosessen med å beskjære (overflødige) nye skudd på frukttrær for å få den ønskede endelige fasong.
Flere teorier om schizofreni foreslår at det er noe som går galt i denne beskjæringsprosessen, og at sannsynligheten for feil er større dersom det brukes rusgifter i denne kritiske utviklingsfasen. Funnene av overlappende effekter på deler av hjernens signalsystemer kan støtte dette synet.
Årsaksfaktor eller selvmedisinering?
Det ser dermed ut til at bruk av cannabis er en klar årsaksfaktor for psykose og utvikling av psykoselidelser. Men årsaksforklaringen kan også hevdes å gå den andre veien. Mange pasienter med psykoselidelse strever sosialt og økonomisk, og rusgifter kan være en måte å håndtere vanskene på. Pasienter som får hjelp til bolig fra kommunen kan ofte bli plassert sammen med aktive stoffbrukere, noe som kan senke terskelen for å begynne selv. Khantzian (1987) postulerte den såkalte selvmedisineringshypotesen, der plagsomme symptomer eller bivirkninger av medisiner kan gi motiv for bruk av rusgifter.
Denne tanken virker umiddelbart klinisk rimelig, men en slik sammenheng har vært vanskelig å bevise i forskning. Psykosepasienter som ruser seg ser ut til å angi samme årsaker til rusgiftbruk som de som ikke har psykisk lidelse. For cannabisbruk spesielt er det å bli «høy»/få eufori og avslapning viktigste grunn, deretter sosiale grunner, ser det ut til.
Få rapporterer om at motivet er lindring av psykosesymptomer eller av bivirkninger av medisiner, imidlertid er det flere som har rapportert ønske om å f.eks. «ordne tankene», og motivene for bruk vil være individuelle.
Risikofaktorer
Miljømessige faktorer der eksponering er vist å ha tidsmessig sammenheng med psykotiske symptomer kan kalles risikofaktorer. Cannabis er vist å være en slik risikofaktor, barndomstraumer en annen. Andre kjente risikofaktorer for schizofreni er fødsel om våren, fødselstraumer, migrasjon, det å bo i urbant miljø og være en del av en etnisk minoritet. Forskjellige slike risikofaktorer vil kunne opptre samtidig av demografiske årsaker, f.eks. vil det være større andel med rusgiftproblemer i befolkningsgrupper med lavere sosioøkonomisk status.
I disse gruppene vil det også være større hyppighet av omsorgssvikt og generell forekomst av psykiske lidelser. Sammenhengene kan være vanskelig å skille fra hverandre og kan ved nærmere undersøkelse vise seg kun å være tilsynelatende og grunnet i en annen faktor. Det som kan se ut som en arvelig tendens kan derfor ofte forklares demografisk. Sårbarhetsmodellen postulerer at en blir født med varierende genetisk sårbarhet for psykoselidelse.
Tvilling- og familiestudier, som kan kontrollere for sosiodemografisk variasjon, har vist at schizofreni og bipolar lidelse har svært høy arvelighet, og viser derfor at noen blir født med større genetisk sårbarhet for alvorlig psykisk sykdom enn andre.
For noen personer vil ikke den arvelige belastningen alene være nok til å utløse sykdom, men type og grad av miljøpåvirkning vil avgjøre utfallet. Mest sannsynlig vil det også være individuelle variasjoner i hvilke miljøfaktorer en er mest sårbar overfor.
En ytterligere viktig faktor er at rusgiftlidelser også ser ut til å ha en kraftig arvelig komponent og visse risikogener ser ut til å være felles for rusgiftproblemer og psykisk lidelse. Enkelte har derfor foreslått at det hos en del kan være en felles arvelighet for både psykoselidelse og rusgiftlidelse, slik at trangen til å bruke rusgifter kan sees på som en del av et psykoselidelsessyndrom.
Grunn til å advare
For å oppsummere ser det ut til at vi er født med forskjellig genetisk sårbarhet for psykoselidelse, kanskje også med en samtidig sårbarhet for rusgiftproblem. Denne sårbarheten samhandler med miljøpåvirkninger, og mengden av negativ miljøpåvirkning som skal til for å få en lidelse vil være individuell. Noen vil derfor kunne «tåle» et stort cannabisinntak uten å utvikle en psykisk lidelse, mens andre vil ha svært lav terskel for å utvikle psykose ved inntak av cannabis. Befolkningsstudiene tyder på at mange schizofrenitilfeller kunne vært unngått eller forsinket dersom bruken av cannabis opphørte. Dette i seg selv er grunn til å forsøke å begrense bruken.
På individuelt nivå er imidlertid risikoen for psykoselidelse lav dersom en ikke har kjente risikofaktorer eller sykdom i familien, men så lenge vi ikke kjenner alle risikogener og mangler full oversikt over de miljømessige årsakssammenhengene, vil det fra et psykoseforebyggingsperspektiv være fornuftig å advare mot bruk av cannabis i befolkningen.
Noen studier har vist mindre negative symptomer og bedre kognitiv fungering hos psykisk syke cannabis-
brukere. og det økende cannabisbruket i befolkningen de siste tiårene ser ikke ut til å være ledsaget av en øket forekomst av schizofreni, det totale bildet av årsakssammenhengen er derfor ikke helt ukomplisert.
I ungdomsårene er hjernen i sterk utvikling, bl.a. skjer det en kraftig reduksjon av nerveforbindelser i disse årene. Dette har vært sammenlignet med prosessen med å beskjære (overflødige) nye skudd på frukttrær for å få den ønskede endelige fasong.
Sammenhengene kan være vanskelig å skille fra hverandre og kan ved nærmere undersøkelse vise seg kun å være tilsynelatende og grunnet i en annen faktor.
Referanser
• Addington, J. & Addington, D. (1998). Effect of substance misuse in early psychosis. British Journal of Psychiatry Suppl., 172, 134–136.
• Addington, J., Williams, J., Young, J. & Addington, D. (2004). Suicidal behaviour in early psychosis. Acta Psychiatrica Scandinavica, 109, 116–120.
• Carey, K.B., Carey, M.P. & Simons, J.S. (2003). Correlates of substance use disorder among psychiatric outpatients: focus on cognition, social role functioning, and psychiatric status. Journal of Nervous and Mental Disease, 191, 300–308.
• Caton, C.L., Drake, R.E., Hasin, D.S., Dominguez, B., Shrout, P.E., Samet, S. et al. (2005). Differences between early-phase primary psychotic disorders with concurrent substance use and substance-induced psychoses. Archives of General Psychiatry, 62, 137–145.
• D’Souza, D.C., Perry, E., MacDougall, L., Ammerman, Y., Cooper, T., Wu, Y.T. et al. (2004). The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology, 29, 1558–1572.
• Degenhardt, L., Hall, W. & Lynskey, M. (2003). Testing hypotheses about the relationship between cannabis use and psychosis. Drug and Alcohol Dependence, 71, 37–48.
• Di Forti, M.,Iyegbe, C., Sallis, H., Kolliakou, A., Falcone, M.A., Paparelli, A. et al. (2012). Confirmation that the AKT1 (rs2494732) genotype influences the risk of psychosis in cannabis users. Biological Psychiatry, 72(10), 811-6.
• Di Forti, M., Sallis, H., Allegri, F.,, Trotta, A.,, Ferraro, L.,, Stilo, S.A., et al. (2014). Daily Use, Especially of High-Potency Cannabis, Drives the Earlier Onset of Psychosis in Cannabis Users. Schizophrenia Bulletin, 40, 1509–1517
• Elsohly, M.A., Slade, D (2005). Chemical constituents of marijuana: the complex mixture of natural cannabinoids. Life Sciences, 78, 539-548.
• Harley,M., Kelleher,I., Clarke,M., Lynch,F., Arseneault,L., Connor,D., Fitzpatrick,C., Cannon,M. (2010). Cannabis use and childhood trauma interact additively to increase the risk of psychotic symptoms in adolescence. Psychological Medicine, 40, 1627-1634.
• Hjorthøj, C., Østergaard, M.L., Benros, M.E., Toftdahl, N.G., Erlangsen, A., Andersen, J.T., Nordentoft, M. (2015). Association between alcohol and substance use disorders and all-cause and cause-specific mortality in schizophrenia, bipolar disorder, and unipolar depression: a nationwide, prospective, register-based study. Lancet Psychiatry, 2, 801-808
• Hunt, G.E., Bergen, J. & Bashir, M. (2002). Medication compliance and comorbid substance abuse in schizophrenia: impact on community survival 4 years after a relapse. Schizophrenia Research, 54, 253–264.
• Kapur, S. (2003). Psychosis as a state of aberrant salience: a framework linking biology, phenomenology, and pharmacology in schizophrenia. American Journal of Psychiatry. 160(1), 13-23.
• Kavanagh, D.J., McGrath, J., Saunders, J. B., Dore, G. & Clark, D. (2002). Substance misuse in patients with schizophrenia: epidemiology and management. Drugs, 62, 743–755.
• Koskinen, J., Löhönen, J., Koponen, H., Isohanni, M. & Miettunen, J. (2010). Rate of cannabis use disorders in clinical samples of patients with schizophrenia: a meta-analysis. Schizophrenia Bulletin, 36, 1115–30.
• Kuepper, R., Morrison, P.D., van Os, J., Murray, R.M., Kenis, G. & Henquet, C.(2011). Does dopamine mediate the psychosis-inducing effects of cannabis? A review and integration of findings across disciplines. Schizophrenia Research, 121, 107–117.
• Linszen, D.H., Dingemans, P.M. & Lenior, M.E. (1994). Cannabis abuse and the course of recent-onset schizophrenic disorders. Archives of General Psychiatry, 51, 273–279.
• Løberg, E.M. & Hugdahl, K. (2009). Cannabis use and cognition in schizophrenia.
• Frontiers Human Neuroscience, 3, 53.
• Moore, T.H., Zammit, S., Lingford-Hughes, A., Barnes, T.R., Jones, P.B., Burke, M.,et al. (2007). Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. The Lancet, 370, 319–328.
• Onaivi, E.S., Leonard, C.M., Ishiguro, H., Zhang, P.W., Lin, Z., Akinshola, B.E. et al. (2002). Endocannabinoids and cannabinoid receptor genetics. Progression in Neurobiology, 66, 307–344.
• Pettersen, H., Ruud, T., Ravndal, E., Landheim, A. (2013).Walking the fine line: Self-reported reasons for substance use in persons with severe mental illness. International Journal of Qualitative Studies on Health and Well-being, 8, 10.3402
• Rabin, R.A., Zakzanis, K.K., George, T.P. (2011). The effects of cannabis use on neurocognition in schizophrenia: a meta-analysis. Schizophrenia Research, 128, 111–116.
• Ringen, P.A., Melle, I., Birkenaes, A.B., Engh, J.A., Faerden, A., Jónsdóttir, H., Nesvåg, R., Vaskinn, A., Friis, S., Larsen, F., Opjordsmoen, S., Sundet, K. & Andreassen, O.A. (2008). Illicit drug use in patients with psychotic disorders compared with that in the generalpopulation: a cross-sectional study. Acta Psychiatrica Scandinavica, 117, 133–8.
• Stefanis, N.C., Delespaul, P., Henquet, C., Bakoula, C., Stefanis, C.N. & Van Os, J. (2004). Early adolescent cannabis exposure and positive and negative dimensions of psychosis. Addiction, 99, 1333–1341.
• Stone, J. M., Fisher, H. L., Major, B., Chisholm, B., Woolley, J., Lawrence, J.et al (2014). Cannabis use and first-episode psychosis: relationship with manic and psychotic symptoms, and with age at presentation. Psychological Medicine, 44, 499-506
• Thornton, Louise K.; Baker, Amanda L.; Johnson, Martin P.; Kay-Lambkin, Frances; Lewin, Terry J. (2009).Reasons for substance use among people with psychotic disorders: Method triangulation approach. Psychology of Addictive Behaviors., 26 (2), 279-288
• Veen, N.D., Selten, J.P., van der Tweel, I., Feller, W.G., Hoek, H.W. & Kahn, R.S. (2004). Cannabis use and age at onset of schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 161, 501–506.